原料药工艺新技术——连续制造驱动绿色转型和生产变革（一）

来源：博药/红辣椒

在医药工业中，如何提高效率和灵活性备受关注？

连续制造（continuous process）相比传统的间歇批量制造具有效率高，灵活性强、更高的质量一致性、更高的工艺安全性，并减少总体浪费和碳排放等特点，显示出巨大的潜力。

2002年，美国FDA发布Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practices for the 21st Century，倡导制药行业基于科学和风险控制的角度采用创新制药技术，鼓励进行质量源于设计（QbD）研究以及新技术应用，如过程分析技术（PAT）、连续化生产等，以此促进制药现代化和提高药品质量。

2019年2月，FDA发布了Quality Considerations for Continuous Manufacturing（《连续制造的质量考量》）指南草案，主要针对的是固体药品或小分子药品，描述了在药品连续生产方面的质量考量。

2021年7 月 27 日，ICH 正式发布了备受期待的 Q13 Continuous Manufacturing of Drug Substances and Drug Products（《原料药与制剂的连续制造》）指南，公开征询意见。

与FDA发布的指南相比，ICH指南范围更广，包含大分子和小分子产品。

截至 2020 年 8 月，至少有七种使用连续制造工艺的制剂和原料药已获得 FDA 的批准（表 1）。

表1 FDA 批准使用连续制造工艺的制剂和原料药

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原料药连续生产的核心优势

引入原料药和高级中间体的连续生产步骤，可以在工艺安全、操作效率、工艺灵活性、规模扩大的一致性、上市速度和环境可持续性等方面创造巨大优势。

1.工艺安全

制药公司越来越多地寻求在连续生产方面具有强大能力的CMO伙伴，以支持复杂API的合成，如一个或多个工艺步骤需要危险反应物或不稳定的中间体、高压和强放热反应，或快速反应动力学。

对于这类反应，使用连续制造工艺，可以将接触危险产物的次数降到最低，从而大大改善安全性。

此外，由于与连续加工相关的大的表面与体积比率可以促进良好的热传递，大大降低发生热失控情况风险。

另，由于其相对紧凑的尺寸，连续操作的反应器具有强大的机械特性，支持高压力等级。

2.高效运营

与批量制造相比，连续制造从资本支出、验证和运营的角度来看是非常有利的，因为从最初的开发到商业供应都可以利用类似的设备。

3.过程的灵活性与规模的一致性

连续制造可以克服大型间歇反应器的传热和传质限制，并能够使用新的工艺窗口。

连续制造还完全采用QbD理念，并建立对选择性的高度控制。

由于可以通过使用PAT和测量设备以及更好地控制关键过程参数来实现更高的自动化水平，整个过程可以变得更加稳定以及更少的人工监督。

4.速度

采用API和高级中间体的模块化连续制造工艺，还可以使制药公司在比传统批量制造方法更快的时间内扩大规模并提交监管部门批准。

需要改进或变通的工艺的意外中断的影响也可能降到最低。

对于拥有被监管机构指定为突破性疗法的临床药物的制药公司来说，这种时间的节约尤为重要。

5.可持续性

通过连续制造实现的新型工艺窗口的使用和开发，以及优化的定制流动反应器和设备的应用，可以显著降低工艺质量强度 (PMI)。

由于设备需求的总体减少，连续制造过程也可以减少水消耗和下水道容量要求。

随后减少能源消耗、碳排放和废物可以为公司的可持续发展目标作出重大贡献。

然而，迄今为止，很少有制药公司成功地将连续生产用于 API 或高级中间体的一个以上工艺步骤，很少有公司能够在 cGMP 条件下将批量扩大到公斤级以上。

根据 DCATi，API 的连续制造代表了制药公司在未来三年内寻求的第一大专业能力。

而阻碍制药公司和 CMO 采用 API 连续制造的一个关键障碍是在 cGMP 条件下支持实验室规模、临床或商业生产所需的复杂工艺参数。

因此，可能需要新的工艺解决方案和专业知识来遵守严格的法规和工艺控制要求，以支持在模块化、小型设备上进行连续的 cGMP 制造。

连续制造工艺开发工作流程

传统的批量制造过程通常由周期时间和批量大小以及定义的原材料输入、反应条件和产品数量的控制参数来定义，然后是质量释放。

然而，对于稳态连续制造，需要完全不同的工艺设置来确保产品的稳定输出。

特别是，进料必须根据设置和停留时间分布的性质不断转换和表征。

当批量制造的限制可能会限制整个过程的质量、安全性和实用性时，连续制造最具吸引力。

在决定在一个或多个工艺步骤中使用连续制造之前，必须完全定义一系列因素，包括热力学参数、反应动力学和反应中物质的物理特性（图 1）。

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为了实现稳健的工艺流程，制药公司、CDMO 合作伙伴和其他相关方（如设备供应商）必须齐心协力。

跨职能团队应包括化学、工艺、化学和机械工程、EHS、监管事务、分析、制造和 IT 或计算分析师方面的技术专家。

例如，在确定哪种类型的连续运行的反应器最适合使用工艺步骤时，需要具有广泛工艺技术专业知识的各种化学家和工程师共同决定。

从最早的阶段开始，应该使用 QbD 方法以及 PAT来优化连续流程并简化工作流程。

高级建模对于连续制造的发展也至关重要，尤其是在反应器设计和工艺参数定义方面。

流程建模通常应使用经过行业测试的软件包（如 AspenPlus 或 gPROMS）进行，这有助于了解流程动态。

而这也是 FDA 和其他监管机构越来越关注的重点领域。

通过应用包括物理特性在内的可靠数据，此类软件可以帮助确保过程建模与计算机模型紧密匹配。

为了支持 API 和高级中间体的连续制造过程，建议利用大型现代化实验室进行实验。

此类实验室应具备上述多种技术能力，并包括可满足关键工艺要求的各种设备。

例如，采用质量流量计和数字控制系统控制的低脉动泵进行受控稳态流量实验。

模块化连续工厂 (MCP）建立实现快速匹配与标准化

当前，制药工业的快速发展推动制药装备行业加速转型升级。

模块化连续工厂 (MCP）建立助力制药装备制造实现快速匹配与标准化。

MCP 占地面积小，并与其他驻点相协调，能够使用连续工艺来生产原料药和高级中间体，在 cGMP 条件下达到产能跃级。

MCP 的模块化配置可以使用多种反应器类型。

包括支持格氏制造以及其他原料需要长停留时间或搅拌的 CSTR；管状和微型插头用于适度放热反应的流动反应器 (PFR)。

用于高放热反应或极端温度和混合控制的回路反应器，以及需要快速、高效混合的微型和微型反应器，也适用于 MCP（图 2）。

图2 用于连续制造过程的常见反应器类型

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反应器的灵活性使其能够涵盖广泛的不同反应类型：

，如氢化、氧化和硝化，以促进改进安全性和过程控制。

适合各种低温和其他反应的高低温和压力设置。

各种有害或其他不稳定物质，包括卤素、氰化物、一氧化碳和臭氧

反应器可与连续进料、分离、蒸馏、色谱、结晶、过滤和干燥设备相结合（见图3）。

这使得 CDMO 能够超越客户设想的持续范围，开发一个完全可扩展的商业流程。

图3连续制造中的后处理和分离

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小 结

目前，制药公司把连续制造作为现有生产的良好补充，并用于解决一些项目中的技术难题。

是当今实现制药行业现代化的最重要的工具之一。

无论是新药还是仿制药，连续性制造紧凑的体积、闭环的生产模式、高度的自动化控制，不仅能够帮助结约成本，降低药物泄露风险，以及有效规避监管层带来得评估风险；还能通过数据模型提高产品质量。

不过，尽管连续生产具有诸多好处，传统的制药企业一时无法改变现状，而将这一棒交接给全面的CDMO企业更为划算。

CDMO企业更能将连续生产设施的价值发挥出来，通过不同客户的项目实现成本稀释，从而实现单个客户成本节约的目的，最终惠及整个行业。

博腾股份（股票代码：300363）于2018年投入资源有系统地建立连续反应的研发及生产能力，并于2019年9月投入服务；同年11月，完成了首个吨级连续生产项目的交付；今年博腾重庆长寿基地首次完成了双氧水氧化反应的连续生产。

博腾现已具备系统的、稳定的连续反应研发和生产能力，以及连续后处理能力；累计在多个项目中成功应用连续反应技术，展现出博腾龙头特征及更强的CDMO综合服务能力。

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